Наследственные болезни с нетрадиционным типом наследования

В практической работе врача-генетика нередко встречаются случаи, когда выявленный характер передачи заболевания не подчиняется законам простого менделевского наследования. Подобные ситуации были рассмотрены в предыдущей главе (Х-сцепленное, голандрическое и митохондриальное наследование).

Развитие и совершенствование молекулярно-генетических методов диагностики привели к открытию новых классов наследственных болезней, причины возникновения которых отличаются от причин моногенных заболеваний и хромосомных синдромов. Среди них выделяются заболевания, связанные со специфичностью родительского происхождения мутаций: геномный импринтинг, однородительская дисомия, динамические мутации, или болезни экспансии, соматические рекомбинация и другие. Вкратце рассмотрим два класса из перечисленных примеров.

Болезни имлриитинга

Недавно эмбриологами и генетиками было показано, что некоторые гены, передаваемые потомству, несут специфический «отпечаток» пола родителя. Это означает, что некоторые отцовские и материнские гены имеют различающиеся эффекты, т. е. проявляются у потомков по-разному. Обнаруженное явление получило название геномного импринтинга, или «хромосомной памяти». Ребенок получает один набор хромосом с отцовским «отпечатком» некоторых генов, другой набор хромосом — с материнским «отпечатком».

При образовании у потомка половых клеток прежний «отпечаток» стирается, гены маркируются в соответствии с полом данного организма. Таким образом, некоторые гены передаются потомкам от одного из родителей в неактивном состоянии. Неактивная копия гена является импринтированной.

К настоящему времени у человека обнаружено около 30 генов, которые по-разному экспрессируются (проявляются) на отцовских и материнских хромосомах. По предварительным оценкам, геном человека может содержать до 200 подобных генов.

Классическим примером болезней импринтинга служат наследственные синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана, основными клиническими проявлениями которых является умственная отсталость различной степени тяжести в сочетании с тяжелыми неврологическими нарушениями.

Наиболее частой причиной возникновения синдрома Прадера-Вилли и Ангельмана является внутрихромосомная делеция критического региона (q11 – q13) хромосомы 15. Эта делеция обнаруживается у 2/3 всех больных. Синдром Прадера—Вилли развивается, когда ребенок наследует делецяю, возникшую на отцовской хромосоме 15, а причиной синдрома Ангельмана становится делеция этой же области на материнской хромосоме 15. Таким образом, возникновение этих двух клинически различающихся наследственных синдромов зависит от родительского происхождения хромосомной перестройки.

Подробная клиническая характеристика синдромов приведена в разделе «Умственная отсталость» главы XI.

Болезни экспансии

Термин «экспансия» означает резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной. Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен при молекулярно-генетическом исследовании синдрома Мартина-Белл.

Ранее диагноз синдрома Мартина- Белл основывался на данных клинико-генеалогического анализа и результатах цитогенетического исследования клеток больного, выращенных на специальной среде с дефицитом фолиевой кислоты. В случае обнаружения поломок Х-хромосомы (ломкой Х-хромосомы, сайт Xq27.3) диагноз синдрома не вызывает сомнений. Отсюда и второе название болезни — синдром ломкой Х-хромосомы, или FгаХ (от англ. fragile — хрупкий, ломкий).

Вначале 90-х гг. рядом исследователей было осуществлено секвенирование гена синдрома Мартина-Белл. Полученные результаты показали, что в основе клинических проявлений и цитогене-тически выявляемой ломкости Х-хромосомы при этом заболевании лежит многократное увеличение числа тринуклеотидных повторов ЦГГ. Оказалось, что у здоровых индивидов число этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 50, а увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой Х-хромосомы и клиническому проявлению заболевания. Ситуация, когда число повторов ЦГГ возрастает от 50 до 200, рассматривается как состояние премутации. Все больные с синдромом Мартина-Белл имеют полную мутацию, т.е. число повторов перешло критическую точку. Экспансия тринуклеотидных повторов происходит во время гаметогенеза. Переход от состояния премутации к полной мутации при синдроме Мартина-Белл возможен только при передаче гена от матери, т. е. «утяжеление» аллеля происходит во время овогенеза.

Помимо синдрома Мартина-Белл известны и другие заболевания экспансии тринуклеотидных повторов, в частности такие тяжелые нейродегенеративные заболевания, как миотоническая дистрофия (19q13.3), хорея Гентингтона (4р16.3) и некоторые другие.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!