Принципы противовирусной химиотерапии

Видео: Общие принципы проведения адъювантной химиотерапии, дозы, сроки, критерии, принципы назначения

Рафаэл Долин (Raphael Dolin)



Введение. Использование противовирусных соединений для химиотерапии и химиопрофилактики вирусных болезней представляет собой относительно новый раздел в учении об инфекционных болезнях, особенно если сравнить его с более чем 40-летним опытом использования противобактериальных антибиотиков. Принципы, лежащие в основе применения противовирусных соединений, были смоделированы после успешного использования препаратов для лечения бактериальных инфекций, что показано в гл. 88. Однако приложение этих принципов к противовирусной химиотерапии и химиопрофилактике сталкивается с рядом специфических проблем.

Во-первых, противовирусные соединения должны обладать избирательностью высокой степени, что обусловлено биологическими свойствами вирусов. Бактерии могут размножаться вне клетки и использовать для этого метаболические и структурные механизмы, значительно отличающиеся от тех, которые действуют в клетках млекопитающих. Однако вирусы размножаются только внутри клетки и часто эксплуатируют для синтеза вирусных частиц ферменты, макромолекулы и органеллы клетки-хозяина. В связи с этим безопасные и эффективные противовирусные соединения должны с высокой степенью надежности различать клеточные и вирусспецифические функции. Ингибиторы вирусной репликации, не обладающие такой селективностью, скорее всего, будут слишком токсичны для клинического применения.

Во-вторых, учитывая природу вирусной репликации, оценка чувствительности выделенных вирусов к противовирусным препаратам, проводимая в условиях in vitro, должна выполняться в сложной культуральной системе, состоящей из живых клеток (культура ткани). Результаты таких исследований варьируют в широких пределах и зависят от типа клеток используемой тканевой культуры и от условия проведения эксперимента. Кроме того, точная связь между чувствительностью изолированных вирусов in vitro и исходом противовирусной терапии еще до конца не изучена.

В-третьих, информация о фармакокинетике противовирусных препаратов, в частности в различных клинических условиях, ограничена, в особенности если сравнить ее с имеющимися данными о фармакокинетике антибактериальных антибиотиков. Для таких препаратов, как ацикловир, имеется много предварительных фармакокинетических данных. В то же время для других (ремантадин) объем существующей информации ограничен. Методы определения концентраций противовирусных препаратов, в частности их активных форм внутри клеток, не имеют еще широкого распространения. Имеется лишь несколько положений, в соответствии с которыми следует подбирать дозы препаратов для достижения максимальной противовирусной активности при минимальной токсичности. В связи с этим клиническое использование противовирусных веществ должно сочетаться с постоянной готовностью к возникновению побочных эффектов или токсических осложнений.

В-четвертых, очевидно, что чрезвычайно сложная система защиты организма хозяина играет важнейшую роль в течении вирусной инфекции. Наличие или отсутствие предшествующего иммунитета и способность обеспечить гуморальный и/или клеточный иммунный ответ являются особенно важными детерминантами исхода вирусной инфекции. Например, глубокая иммуносупрессия может привести к развитию инфекции, при которой имеет место длительная вирусная репликация. Подавление вирусной репликации в этом случае с помощью противовирусного препарата может быть особенно эффективной. С другой стороны, если защитные механизмы макроорганизма глубоко угнетены, как, например, после пересадки костного мозга, противовирусная терапия может быть сравнительно неэффективна. При использовании или изучении эффективности противовирусных препаратов необходимо учитывать состояние защитных механизмов макроорганизма и их взаимодействие с противовирусными соединениями.

В заключение, как и при противобактериальной терапии, оптимальное использование противовирусных соединений требует точного и своевременного диагноза. При некоторых вирусных инфекциях, таких как опоясывающий герпес, проявления болезни настолько характерны, что диагноз может быть поставлен только на основании клинических данных. При других вирусных инфекциях, таких как грипп А, для постановки предварительного диагноза с высокой степенью точности может быть использована эпидемиологическая информация (например, сведения о массовых вспышках заболеваний). Однако при большинстве вирусных инфекций, включая энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, цитомегаловирусную инфекцию и острый вирусный гастроэнтерит, диагноз только на основании клинических данных не может быть поставлен с достаточной надежностью. Для этих случаев крайне необходимы быстрые, неинвазивные диагностические методы. Для создания таких тестов прилагаются значительные усилия.

Несмотря на описанные выше сложности, эффективность нескольких противовирусных соединений была однозначно установлена в тщательно проведенных и контролируемых исследованиях. Соединения, которые уже имеются в настоящее время или станут доступны уже в недалеком будущем, обсуждаются ниже, и сведения о них суммированы в табл. 129-1.

Амантадин (мидантан) и ремантадин. Амантадин (1-адамантанамина гидрохлорид) и тесно связанное с ним соединение ремантадин (альфа-метил-1-адамантил-метиламина гидрохлорид) — это первичные симметричные амины, противовирусная активность которых ограничена вирусами гриппа А. Они угнетают репликацию вируса гриппа А на неизвестной пока стадии, которая следует за присоединением вируса к клетке. Это либо вмешательство в процесс раздевания вируса, либо нарушение первичной транскрипции вирусной РНК. В нескольких экспериментальных исследованиях установлено, что ремантадин в 2—4 раза более активен, чем амантадин по отношению к изолированным вирусам гриппа А.



Таблица 129-1. Противовирусная химиотерапия и химиопрофилактика

width="780" alt="Противовирусная химиотерапия и химиопрофилактика" />

Видео: АНО "НОМИ"-medinnova.org, В.В.Бредер " Рак легкого. Принципы современной химиотерапии".

Было показано, что амантадин и ремантадин эффективны при проведении профилактики гриппа А в широких масштабах у людей молодого возраста. У детей и лиц пожилого возраста эффективность их ниже. Успех профилактики гриппоподобных заболеваний в этих исследованиях составлял 55—80%, а при подсчете динамики вирусспецифических атак эти показатели были еще выше. Было показано, что амантадин и ремантадин эффективны и при лечении гриппа А. Эти исследования были выполнены главным образом у лиц молодого возраста и в меньшей степени у детей. Введение указанных препаратов в течение 24— 72 ч после начала заболевания приводило к уменьшению выраженности симптомов его приблизительно на 50% по сравнению с плацебо-группой. Установлено, что эти изменения были более выражены, чем при использовании обычных антипиретиков и анальгетиков. Существуют отдельные сообщения, касающиеся также эффективности амантадина и ремантадина при профилактике и лечении осложнений гриппа (пневмония).

Имеются только пероральные препараты амантадина и ремантадина. Назначают препараты взрослым по 200 мг/сут 1—2 раза в день. Несмотря на структурное сходство, фармакокинетика обоих соединений различна. Амандатин не метаболизируется в организме и практически полностью выводится почками. Период полувыведения составляет 12—17 ч, максимальная концентрация в плазме— 0,4 мкг/мл. Ремантадин подвергается значительному метаболизму до гидроксилированных дериватов. Период полувыведения его составляет 30 ч. Только 30% перорально введенной дозы обнаруживают в моче. Однако ремантадин в большей степени, чем амантадин, накапливается в секрете дыхательных путей. В профилактических целях этот препарат следует вводить ежедневно на протяжении всего периода повышенного риска (продолжительность периода вспышки). С лечебной целью амантадин или ремантадин рекомендуется принимать в течение 5—7 дней.

Несмотря на то что эти вещества в целом хорошо переносятся пациентами, у 5—10% получивших амантадин развились побочные реакции со стороны центральной нервной системы умеренной степени выраженности, включавшие прежде всего головокружение, беспокойство, бессонницу и затруднение концентрации внимания. Эти побочные эффекты быстро исчезали после прекращения приема препарата. При приеме по 200 мг в сутки ремантадин переносился пациентами лучше, чем амантадин. Результаты проведенного широкомасштабного исследования у лиц молодого возраста показали, что побочные реакции у больных, получавших ремантадин, развивались не чаще, чем у лиц, получавших плацебо. Во время же приема амантадина у больных отмечали развитие судорог и усугубление застойной сердечной недостаточности, хотя причинной связи между этими явлениями не установлено.

На применение амантадина для профилактики и лечения гриппа А в США разрешение уже получено, в то время как использование ремантадина остается пока экспериментальным, как и в марте 1986 г. Благодаря своей эффективности и отсутствию токсичности ремантадин может быть особенно успешно применен с целью длительной профилактики гриппа или при лечении больных с высокой степенью риска развития токсических реакций со сторопы центральной нервной системы, в частности у лиц пожилого возраста. Рекомендуемая доза амантадина при назначении таким пациентам не должна превышать 100 мг в сутки.

Рибавирин. Рибавирин — это синтетический аналог нуклеозида, подавляющий широкий спектр вирусных РНК и ДНК. Механизм действия рибавирина полностью не определен и может быть различен при взаимодействии его с вирусами разных групп. Рибавирин-5`-монофосфат блокирует конверсию инозин-5`-монофосфата в ксантозин-5`-монофосфат, а также нарушает синтез гуаниновых нуклеотидов, РНК и ДНК. Рибавирин-5`-монофосфат подавляет также Кэппинг-феномен вирусспецифической РНК в ряде вирусных систем. В исследованиях по изучению эффективности рибавирина препарат использовали в виде мелкокапельного аэрозоля. Рибавирин применяли для лечения респираторной синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции у детей раннего возраста и в меньшей степени—для лечения гриппа А и В у лиц молодого возраста. При лечении РСВ-инфекции у детей раннего возраста рибавирин, вводимый в течение 3—6 дней в виде аэрозоля, приводил к быстрому разрешению заболевания, меньшей выраженности признаков поражения дыхательных путей и расстройств насыщения кислородом артериальной крови по сравнению с плацебо-группой. Пероральное же введение рибавирина при лечении гриппозной инфекции типа А было неэффективно. В настоящее время изучают возможность применения рибавирина при аденовирусной и аренавирусной инфекции, включая лихорадку Ласса, а также синдрома приобретенного иммунодефицита.

Пероральное введение больших доз рибавирина (800—1000 мг в день) сопровождалось обратимыми токсическими реакциями со стороны гемогюэза, которых не наблюдалось при аэрозольном введении препарата, что, очевидно, связано с незначительной системной абсорбцией препарата при этом. Аэрозольное введение рибавирина было одобрено для купирования РСВ-инфекции у детей раннего возраста. Учитывая важность аэрозольного пути введения препаратов, рибавирин может быть использован только при этих состояниях и под тщательным контролем.

Ацикловир. Ацикловир-9- [(2-гидроксиэтокси) метил] гуанин — мощный селективный ингибитор репликации некоторых герпесвирусов, включая вирус простого герпеса 1 (ВПГ-1), вирус простого герпеса 2 (ВПГ-2), вирусы ветряной оспы и опоясывающего герпеса и вирус Эпстайна—Барра (ВЭБ). Однако препарат сравнительно неэффективен при цитомегаловирусной инфекции человека (ЦМВ)

Высокая степень избирательности действия ацикловира связана с его механизмом действия, который подразумевает первоначальное фосфорилирование его в ацикловирмонофосфат. Этот процесс эффективно протекает исключительно в клетках, пораженных вирусом герпеса, благодаря содержанию в них кодируемой вирусом тимидинкиназы, необходимой для этой реакции, В неинфицированных клетках млекопитающих фосфорилирование происходит в незначительной степени, поэтому ацикловир концентрируется преимущественно в клетках, пораженных вирусом герпеса. Затем под воздействием киназ клетки-хозяина ацикловирмонофосфат трансформируется в трифосфат, представляющий собой мощный ингибитор вирусиндуцируемой ДНК-полимеразы, но практически не влияющий на ДНК-полимеразу клетки-хозяина. Ацикловиртрифосфат также может быть включен в вирусную ДНК, приводя к ее раннему обрыванию.

В настоящее время ацикловир имеется в формах для внутривенного, перорального введения и местного применения. Внутривенное введение ацикловира показано при лечении герпетических высыпаний на коже и слизистых оболочках у лиц с ослабленным иммунитетом. При этом сокращаются время заживления, продолжительность болей и уменьшается выделение вируса во внешнюю среду. Профилактическое внутривенное введение ацикловнра в период значительной иммуносупрессии, например во время проведения химиотерапии по поводу лейкоза или трансплантации, но до появления кожных проявлений, сопровождается уменьшением частоты заболеваний, ассоциированных с вирусом простого герпеса. Однако после прекращения профилактического введения препарата развивается рецидив герпетической инфекции. Внутривенное введение ацикловира показано также при лечении энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса. Результаты двух сравнительных исследований продемонстрировали большую по сравнению с видарабином его эффективность (см. ниже). У больных с ослабленным иммунитетом, страдающих опоясывающим герпесом, ацикловир при внутривенном введении в значительно большей степени, чем видарабин, уменьшает частоту возникновения кожных высыпаний и висцеральных осложнений.

Наиболее широко ацикловир применяют для лечения больных с генитальной инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса. При этом как внутривенное, так и пероральное введение препарата уменьшали продолжительность симптомов, снижали объем выделения вируса во внешнюю среду и ускоряли заживление. Пероральный прием ацикловира также оказывал определенное положительное влияние в случае рецидивов заболевания. Однако как при первичной, так и при повторной инфекции прием ацикловира не уменьшает число последующих рецидивов, что указывает на неспособность препарата подавить латентное течение заболевания. Было показано, что хроническое введение ацикловира перорально (в течение 4—6 мес) заметно уменьшает частоту рецидивов в период проведения терапии. Тем не менее после прекращения приема препарата поражения кожи появляются вновь. В настоящее время проводятся исследования по изучению влияния ацикловира на течение рецидивирующеи генитальной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, при его приеме в течение более длительного времени.

Создание пероральных и внутривенных форм ацикловира сократило список показаний для местного применения его, хотя при лечении первичного генитального герпеса, герпетического поражения слизистых оболочек и кожи у лиц с ослабленным иммунитетом местное использование препарата оказывает некоторое положительное действие.

Ацикловир хорошо переносится больными и обычно не вызывает токсических реакций. Наиболее частым осложнением вследствие приема препарата можно считать транзиторное нарушение функции почек, особенно выраженное после быстрого внутривенного его введения или у лиц, получавших неадекватное количество жидкости. Возможны некоторые расстройства центральной нервной системы, включая сонливость и тремор, возникающие преимущественно у лиц с ослабленным иммунитетом. Однако связаны ли эти расстройства с приемом ацикловира, с какими-либо другими одновременно вводимыми препаратами или основным инфекционным заболеванием, неизвестно. Ацикловир экскретируется прежде всего почками как за счет гломерулярной фильтрации, так и канальцевой секреции. Приблизительно 15% введенной дозы препарата метаболизируется до 9-[(карбоксиметокси)метил]гуанина или других малых метаболитов. Больным, у которых клиренс креатинина менее 50 мл/мин на 1,73 м2, показано уменьшение дозы препарата. У здоровых взрослых людей период полувыведения ацикловира составляет приблизительно 3 ч, а максимальная концентрация в плазме через 1 ч инфузии в дозе 5 мг/кг составляет 9,8 мкг/мл. После перорального приема препарата абсорбируется приблизительно 22% введенной дозы, а максимальные концентрации в плазме, равные 0,3—0,9 мкг/мл, достигаются после введения дозы в 200 мг. Ацикловир сравнительно хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при этом его концентрации достигают 50% от концентрации в плазме.

Аналог ацикловира, ДГПГ 9-[(1,3-дигидрокси-2-пропокси)-метил] гуанин, обладает более высокой активностью против вируса цитомегалии и является, по-видимому, наиболее многообещающим противовирусным препаратом из всех используемых в настоящее время против этого вируса у человека.

В настоящее время ДГПГ проходит глубокие клинические испытания при инфекции, вызванной вирусом цитомегалии.

Видарабин. Видарабин (9-бета-D-арабинофураносиладенин) —это аналог пуринового нуклеозида, обладающий активностью против ВПГ-1, ВПГ-2, вируса ветряной оспы, опоясывающего герпеса и ВЭБ. Видарабин подавляет синтез вирусной ДНК, влияя на 5`-трифосфорилированный метаболит, хотя точный молекулярный механизм его действия неизвестен. При лечении опоясывающего герпеса у больных с ослабленным иммунитетом введение видарабина в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 5 дней привело к уменьшению случаев кожной и висцеральной диссеминации и выраженности постгерпетической невралгии. Однако по сравнению с ацикловиром его эффективность была ниже. Положительное влияние было отмечено также при лечении ветряной оспы у лиц с ослабленным иммунитетом. При проведении плацебо-контролируемого исследования было установлено, что введение видарабина в больших дозах (15 мг/кг в сутки в течение 10 дней) оказывает эффект при простом герпетическом энцефалите, снижая смертность от 70 до 40% в течение 6 мес после прекращения лечения. Однако результаты сравнительных исследований свидетельствуют о том, что ацикловир (30 мг/кг в сутки) более эффективен при лечении простого герпетического энцефалита, чем видарабин. В связи с этим ацикловир вытеснил видарабин как препарат выбора при данной инфекции. Приведенные выше исследования показали, что успех лечения тесно связан с его своевременным началом.

Применение видарабина также значительно снизило смертность от простой герпетической инфекции у новорожденных от 74% в плацебо-группе до 38% в группе, получавшей лечение. В то же время у большинства выживших больных остались тяжелые нарушения деятельности центральной нервной системы. Было обнаружено также, что видарабин эффективен при лечении кожно-слизистых проявлений ВПГ-инфекции у больных с ослабленным иммунитетом. Однако положительные результаты были получены главным образом у лиц, инфицированных ВПГ-1 и у больных в возрасте 40 лет и старше. Местное применение видарабина при простой герпетической инфекции кожи и слизистых оболочек генитальной и орофасциальной зон, как правило, было неэффективным. Положительные результаты при этом наблюдали лишь у больных с простым герпетическим кератитом.

В настоящее время для системного введения видарабин существует только в виде препарата для внутривенного введения, который, однако, обладает плохой растворимостью. В связи с этим в 1 л жидкости можно растворить не более 450 мг вещества. Необходимая доза вводится в виде постоянной инфузии в течение 12 ч. При этом существенная нагрузка жидкостью может превратиться в серьезную проблему при наличии у пациента поражения центральной нервной системы. В организме человека видарабин быстро дезаминируется под влиянием аденозиндезаминазы сыворотки до его гипоксантинового производного, арагипоксантин, противовирусная активность которого в 10 раз слабее, чем у исходного вещества. В то же время он является основным противовирусным агентом плазмы. После введения 10 мг/кг видарабина максимальные уровни арагипоксантина составляют 3—6 мкг/мл. Концентрации арагипоксантина в спинномозговой жидкости составляют у взрослых приблизительно 35% от концентраций его в плазме, хотя у детей это соотношение может быть большим. При этих условиях период полувыведения арагипоксантина составляет приблизительно 3,5 ч. Основной путь выведения его из организма — через почки.

При проведении широкомасштабных исследований такие дозы видарабина, как 10—15 мг/кг в сутки, не использовали ввиду его высокой токсичности. В еще более высоких дозах (20 мг/кг в сутки) видарабин вызывал нарушения гемопоэза, включая анемию, лейкопению и тромбоцитопению. Также имеются сообщения о нейротоксичности видарабина, особенно при его использовании в больших дозах у больных с печеночной или почечной недостаточностью. Возможно, что отрицательно сказывается сочетанное введение видарабина с интерфероном или аллопуринолом. Нейротоксические эффекты включают тремор, изменения процессов мышления, в редких случаях развиваются кома и судороги. Иногда возможны боли в конечностях. Все эти явления могут сохраняться в течение 6 мес после окончания лечения.

Противовирусные препараты для местного применения. IUdR (5`-йoдo-2`-дезоксиуридин) угнетает репликацию вирусной ДНК, включая герпесвирусы и поксвирусы. Первоначально препарат использовали для системного лечения больных с герпетической инфекцией, включая простой герпетический энцефалит. Однако из-за связанной с этим токсичности и отсутствия заметного эффекта его системное введение было приостановлено. Тем не менее в случае местного применения IUdR можно рекомендовать при лечении простого герпетического кератита, в особенности при поверхностной эпителиальной инфекции. Имеются сообщения о возникновении местных токсических реакций — воспаления, зуда и аллергических изменений. Имеющиеся в настоящее время препараты IUdR для местного применения малоэффективны при лечении герпетического поражения кожи и слизистых оболочек.

Трифлюоротимидин — это аналог дезокситимидина, препарата, также обладающего некоторой эффективностью при герпетической инфекции. Поскольку ТФТ оказывает угнетающее действие на костный мозг, его использование ограничивается местным применением при поражениях глаз. В этих случаях эффективность и переносимость трифлюоротимидина пациентами выше, чем IUdR, и сравнимы с видарабином. Кроме того, препарат позволял получить положительный результат при лечении больных, у которых местное применение IUdR или видарабина было неэффективным.

Интерфероны. С самого раннего их появления интерфероны ста»пи привлекать, вызывать большой интерес как с точки зрения профилактики, так и лечения вирусных заболеваний. Первые работы с человеческим лейкоцитарным интерфероном продемонстрировали его эффективность при профилактике экспериментально вызванной у человека риновирусной инфекции, а также при лечении ветряной оспы и опоясывающего лишая у лиц с угнетением иммунитета. Методы рекомбинирования ДНК позволили получить высокой чистоты альфа-, бета- и гамма-интерфероны, которые в настоящее время проходят всестороннюю оценку при широком спектре вирусных инфекций. Результаты, полученные при этих исследованиях, подтвердили данные об эффективности интерферона при риновирусных инфекциях, свидетельствуют о его положительном влиянии на течение некоторых папилломавирусных инфекций, хронического гепатита В и цитомегалии. По окончании проводимых в настоящее время клинических исследований можно будет определить точную роль интерферона в лечении этих и других вирусных инфекций.<< ПредыдушаяСледующая >>
Внимание, только СЕГОДНЯ!