Иммунопрофилактика
Видео: ВАКЦИНАЦИЯ ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ!
Х. КесарвалаВ результате контакта с микробами во время инфекции развивается временный или постоянный иммунитет к ним. Иммунопрофилактика позволяет выработать иммунитет до естественного контакта с возбудителем. Благодаря созданию вакцин стала возможной профилактика многих инфекционных болезней и ликвидация такого тяжелого заболевания, как натуральная оспа.
I. Активная и пассивная иммунизация
А. Активная иммунизация — введение антигена для стимуляции иммунного ответа и развития иммунитета. Повторная иммунизация способствует более выраженному иммунному ответу и повышению устойчивости к возбудителю. При инфекциях с длительным инкубационным периодом, например при бешенстве, активная иммунизация позволяет предупредить заболевание даже после заражения. В зависимости от типа антигена активная иммунизация приводит к формированию временного или постоянного иммунитета.
Б. Пассивная иммунизация — введение антител к каким-либо антигенам. С помощью пассивной иммунизации можно создать только временный иммунитет продолжительностью 1—6 нед. Хотя пассивная иммунизация вызывает кратковременное повышение устойчивости к возбудителю, ее действие проявляется немедленно. Повторная пассивная иммунизация не усиливает иммунитет и часто сопровождается осложнениями. Ее обычно проводят после контакта с возбудителем и при невозможности активной иммунизации.
II. Виды вакцин
А. Бактериальные вакцины могут быть живыми и инактивированными. Для приготовления живых вакцин используются штаммы со сниженной вирулентностью и сохраненными антигенными и иммуногенными свойствами. Патогенность некоторых бактерий определяется их способностью вырабатывать токсины. Для стимуляции выработки токсиннейтрализующих антител применяют анатоксины — инактивированные токсины с сохраненными антигенными и иммуногенными свойствами.
Б. Вирусные вакцины также могут быть живыми и инактивированными. Живые вирусные вакцины вызывают более длительный иммунитет, чем инактивированные. Для поддержания иммунитета с помощью инактивированных вакцин требуется более частая ревакцинация. Живые вирусные, как и живые бактериальные, вакцины изготавливаются из штаммов со сниженной вирулентностью, но сохраненными антигенными и иммуногенными свойствами.
III. Комбинированное применение вакцин. Существует предположение, что при одновременном применении нескольких вакцин иммунный ответ на них может меняться. Так, при одновременном применении вакцины против желтой лихорадки и вакцины против холеры или противокоревой вакцины иммунный ответ на одну или обе вакцины снижается. При одновременном применении вакцин, вызывающих местные или системные реакции, их побочное действие может усиливаться, установить причину побочных реакций при этом обычно не удается. В связи с этим комбинации вакцин назначают только в том случае, когда их эффективность и безопасность точно установлены, а живые вирусные вакцины назначают с интервалом не менее 1 мес. Разрешено применение следующих комбинаций вакцин: против дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС, АДС, АДС для взрослых), против кори, эпидемического паротита и краснухи, живой полиомиелитной вакцины с АКДС, вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи с третьей или четвертой дозой живой полиомиелитной вакцины и АКДС, а также вакцины против Haemophilus influenzae типа B в сочетании с любыми перечисленными вакцинами. Существует комбинированная вакцина, в состав которой входят АКДС и вакцина против Haemophilus influenzae типа B. Ее назначают детям грудного и младшего возраста, у детей старше 7 лет ее не применяют. При необходимости одновременно назначают все вакцины, необходимые ребенку данного возраста.
IV. Введение вакцин
А. Применяют одноразовые шприцы и иглы. Для п/к и внутрикожных инъекций используют иглы 25 G длиной 16 мм, для в/м — 22 G длиной 32 мм.
Б. Для п/к инъекций лучше всего использовать разгибательную или наружную поверхность плеча, для внутрикожных — внутреннюю поверхность предплечья, для в/м — переднебоковую поверхность верхней части бедра или (у подростков и взрослых) дельтовидную область. При одновременном применении нескольких вакцин их вводят в разные участки. В настоящее время не рекомендуется вводить вакцины в верхненаружный квадрант ягодицы. Инъекции в эту область производят лишь в том случае, когда необходимо ввести большой объем препарата, например нормального иммуноглобулина.
В. После введения иглы слегка потягивают за поршень шприца. Если в шприце появляется кровь, иглу вводят в другой участок.
Г. Для каждой инъекции применяют отдельные одноразовые иглу и шприц. Использованные иглы и шприцы выбрасывают в специальный контейнер.
V. Хранение вакцин. При неправильном хранении вакцины теряют активность. Условия хранения и использования приведены в инструкции изготовителя, прилагаемой к каждой вакцине. Ниже приведены правила хранения часто употребляемых вакцин.
А. Температура хранения вакцин не должна превышать 2—8°C (если в инструкции не указана другая), при транспортировке — 10°C. Замораживать вакцины нельзя.
Б. Живую полиомиелитную вакцину хранят в морозильной камере. Вакцину можно замораживать и оттаивать не более 10 раз. Температура при оттаивании не должна превышать 8°C, общее время оттаивания — 24 ч. Если замораживать вакцину больше нельзя, а срок хранения не истек, ее можно хранить в течение 30 сут при температуре не выше 8°C.
В. Вакцину против кори, эпидемического паротита и краснухи следует хранить в темном месте. Для разведения применяют растворитель, поставляемый производителем. Этот растворитель не содержит консервантов и веществ, которые могут инактивировать живые вирусы. Вакцину используют сразу после разведения.
VI. Осложнения вакцинации. Чаще всего это местные реакции (уплотнение и боль в месте инъекции), изредка они бывают выраженными. При выраженной местной реакции, особенно при повторном введении столбнячного анатоксина или инактивированной брюшнотифозной вакцины, ревакцинация соответствующими вакцинами противопоказана. Системные реакции проявляются лихорадкой, артралгией, артритом, сыпью и артериальной гипотонией. Чаще всего наблюдается незначительная лихорадка, которую лечат жаропонижающими средствами. Аллергические реакции могут быть вызваны самой вакциной, а также яичным белком, антимикробными средствами или консервантами, входящими в ее состав.
Последнее время подвергается сомнению целесообразность применения инактивированной вакцины против коклюша. Однако по нашему мнению, при правильном использовании эта вакцина достаточно эффективна. Связь между вакцинацией против коклюша и неврологическими расстройствами не доказана. По данным Американской академии педиатрии (Report of the Committe on Infectious Diseases, Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1994. Pp. 361—367), абсолютными противопоказаниями к ревакцинации АКДС служат: 1) аллергическая реакция после предыдущей вакцинации- 2) энцефалопатия, развившаяся в течение 7 сут после предыдущей вакцинации (нарушения сознания и очаговая неврологическая симптоматика). Ранее к абсолютным противопоказаниям также относили 1) не объяснимое другими причинами повышение температуры более 40,5°C в течение 48 ч после вакцинации- 2) резкую артериальную гипотонию в течение 48 ч после вакцинации- 3) громкий плач на протяжении 3 ч или необычный, пронзительный крик в течение 48 ч после вакцинации- 4) эпилептические припадки в течение 3 сут после вакцинации. При развитии эпилептических припадков в течение 4—7 сут после вакцинации, перед ревакцинацией показано неврологическое исследование. Поскольку все перечисленные осложнения не вызывают стойких нарушений, в настоящее время их рассматривают как относительные противопоказания к ревакцинации. Широко применявшаяся ранее инактивированная вакцина против коклюша состоит из целых клеток возбудителя. В настоящее время выпускается и субъединичная вакцина. Она иммуногенна, но вызывает меньше побочных эффектов, чем инактивированная. Поскольку эффективность субъединичной вакцины у грудных детей сомнительна, ее применяют только для ревакцинации детей старше 1,5 года. Существует комбинированная вакцина, состоящая из дифтерийного и столбнячного анатоксинов и субъединичной вакцины против коклюша. Противопоказания к применению субъединичной вакцины против коклюша такие же, как к применению инактивированной.
VII. Противопоказания и меры предосторожности. Поскольку любая вакцина обладает побочными действиями, вакцинацию проводят только в том случае, когда ожидаемая польза значительно превосходит риск осложнений. Противопоказаниями к вакцинации служат следующие состояния.
А. Высокая лихорадка. Инфекция верхних дыхательных путей без лихорадки не служит противопоказанием к вакцинации.
Б. Иммунодефициты. В этом случае противопоказаны живые вакцины. Их можно применять лишь после нормализации иммунитета. Инактивированные вакцины и анатоксины использовать можно.
В. Во время лечения кортикостероидами, антиметаболитами, цитостатиками, антилимфоцитарным иммуноглобулином и при проведении лучевой терапии противопоказаны живые вакцины.
Г. Беременность, гемобластозы. Противопоказаны живые вакцины.
Д. После применения нормальных иммуноглобулинов и переливания плазмы или цельной крови вакцинация противопоказана в течение 8 нед.
Е. Одновременное применение нескольких вакцин противопоказано, если не подтверждены его эффективность и безопасность.
Ж. Аллергическая реакция на данную вакцину в анамнезе. При этом также противопоказаны сходные с ней вакцины. Больным с аллергией к яйцам, куриному и утиному мясу противопоказаны вакцины, приготовленные из вирусов, выращенных на эмбрионах кур и уток: противогриппозная вакцина и вакцина против желтой лихорадки. Вакцины, приготовленные из вирусов, выращенных в культуре куриных или утиных фибробластов, например противокоревая вакцина, обычно не содержат антигенов яйца, хотя при введении больным с аллергией к яйцам иногда все же вызывают аллергические реакции. При выраженной аллергии к яйцам перед вакцинацией ставят кожную пробу с вакциной и при необходимости проводят десенсибилизацию (J. J. Herman, R. Radin, R. Schneiderman. Allergic reactions to measles (rubeola) vaccine in patients hypersensitive to egg protein. J. Pediatr. 102:196, 1983). При подозрении на аллергию к белкам, используемым при изготовлении вакцины, подбирают вакцину, изготовленную по другой технологии, или проводят следующие мероприятия.
1. Ставят скарификационную пробу с вакциной, разведенной физиологическим раствором в соотношении 1:10. Реакцию оценивают через 20 мин (см. гл. 2, п. II.В.4).
2. При отрицательной реакции проводят внутрикожную пробу с вакциной, разведенной физиологическим раствором в соотношении 1:100. Вводят 0,02 мл полученного раствора.
3. Если реакция отрицательна, проводят вакцинацию. После введения вакцины за больным наблюдают в течение 30 мин. Профилактика и лечение анафилактических реакций описаны в гл. 11, пп. V—VI.
З. Юридические аспекты иммунопрофилактики. В США принят закон о порядке возмещения ущерба, нанесенного иммунопрофилактикой. Принятие этого закона привело к снижению числа судебных исков против изготовителей и поставщиков вакцин. Согласно этому закону, родители должны подписать документ, в котором указаны отрицательные и положительные последствия вакцинации, а также номер партии, фирма-производитель и дата введения вакцины или иммуноглобулина.
VIII. Иммунопрофилактика во время беременности
А. Беременным противопоказаны живые вирусные вакцины, например противокоревая, а также против краснухи, полиомиелита, эпидемического паротита, желтой лихорадки. В редких случаях, когда контакт с возбудителем неизбежен (например, при поездке в район его распространения), можно ввести вакцину против желтой лихорадки.
Б. Инактивированные вирусные вакцины, например антирабическая и противогриппозная, применяют по строгим показаниям: укус животного, больного бешенством, высокий риск заражения гриппом у беременной с сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями легких. Столбнячный и дифтерийный анатоксины при беременности не противопоказаны и даже рекомендуются, если ранее не применялись.
В. Беременность матери не служит противопоказанием к вакцинации ребенка, в том числе живыми вирусными вакцинами.
IX. В табл. 21.1 приведена схема вакцинации грудных детей, а в табл. 21.2 — детей младшего и старшего возраста, не вакцинированных ранее. У недоношенных детей и детей с низким весом при рождении применяются эти же схемы вакцинации.
X. Вакцинация взрослых. После полного курса вакцинации в детском возрасте каждые 10 лет проводят ревакцинацию против столбняка и дифтерии. Лицам старше 65 лет ежегодно вводят противогриппозную и пневмококковую вакцины. Схема, приведенная в табл. 21.2, может использоваться для вакцинации взрослых, ранее не вакцинированных и не переболевших данным заболеванием.
XI. Новые рекомендации
А. В 1989 г. в США была отмечена вспышка кори, в связи с чем было рекомендовано провести ревакцинацию всего населения. Ревакцинацию против кори можно проводить в 5—6 лет (по рекомендациям Центра по контролю заболеваемости) или в 11—12 лет (по рекомендации Комитета по инфекционным заболеваниям при Американской академии педиатрии).
Б. В связи с тем что ранее выпускавшаяся вакцина против Haemophilus influenzae типа B эффективна только у детей старше 2 лет, была предложена новая вакцина, состоящая из полисахарида Haemophilus influenzae типа B, конъюгированного с белком-носителем. Эта вакцина эффективна у грудных детей. В табл. 21.3 приведена характеристика выпускаемых в США вакцин против Haemophilus influenzae типа B.
В. В связи с недостаточной эффективностью выборочной вакцинации против гепатита B было рекомендовано проводить вакцинацию всего населения. Рекомбинантную вакцину против гепатита B вводят трижды в грудном возрасте (см. табл. 21.4).
Г. Поскольку применение инактивированной брюшнотифозной вакцины нередко сопровождается местными реакциями и лихорадкой, была разработана живая брюшнотифозная вакцина. Ее назначают перед поездкой в районы с широким распространением заболевания.
Д. В настоящее время на стадии разработки находятся инактивированная вакцина против гепатита A и живая вакцина против вируса varicella-zoster. Кроме того, исследуются новые комбинированные вакцины, использование которых позволит сократить количество инъекций у грудных детей.
XII. Иммунопрофилактика перед зарубежными поездками. Большинство лиц, вакцинированных в соответствии с современными требованиями системы здравоохранения США, не нуждаются в дополнительной вакцинации перед зарубежными поездками. Перед поездкой в Европу, Канаду, Мексику, Австралию, Новую Зеландию, на Карибские острова и после поездки в эти страны дополнительной вакцинации не требуется. При поездке в другие страны может потребоваться вакцинация против холеры, брюшного тифа, бешенства, менингококковой инфекции, японского энцефалита и желтой лихорадки. Поскольку санитарно-гигиеническая обстановка в странах Африки, Азии, Южной и Центральной Америки, южной части Тихого океана, Среднего и Дальнего Востока значительно различается, перед поездкой разрабатывают индивидуальный план вакцинации, исходя из следующих рекомендаций.
А. Необходимо знать требования к вакцинации, предъявляемые в данной стране. Эти сведения постоянно публикуются (Health Information for International Travel) и ежегодно пересматриваются Центром по контролю заболеваемости. В нем, а также в консульстве страны, в которую планируется поездка, можно получить консультацию по всем вопросам, связанным с вакцинацией.
Б. Иммуноглобулин против гепатита A рекомендуется всем выезжающим в развивающиеся страны и районы распространения возбудителя. При длительных поездках введение препарата повторяют каждые 6 мес. Если пребывание в районах распространения возбудителя длится более года, обычно возникает носительство. Оно приводит к развитию иммунитета, при котором дальнейшее введение иммуноглобулина не требуется.
В. Следует учитывать последовательность посещения разных стран и их районов (сельских и городских).
Г. Поездку следует планировать заранее, чтобы иметь достаточно времени для полного курса вакцинации и получения международного свидетельства.
XIII. Временное прерывание курса вакцинации не приводит к снижению иммунитета, приобретенного после завершения этого курса. После прерывания курса вакцинации количество ревакцинаций не меняется и не зависит от длительности перерыва.
XIV. Средства для активной иммунизации. Выпускаемые в настоящее время вакцины представлены в табл. 21.5. В ней указаны дозы, путь введения, эффективность и побочные эффекты каждой вакцины. В Центре по контролю заболеваемости можно приобрести вакцины, находящиеся на стадии разработки. Их применяют только по специальным показаниям.
XV. Средства для пассивной иммунизации
А. Нормальные иммуноглобулины
1. Нормальный иммуноглобулин получают из обогащенной иммуноглобулинами плазмы здоровых доноров. В препарате содержатся IgG и следовые количества IgM, IgA и других белков плазмы. Концентрация IgG в препарате (16,5% раствор) составляет 165 мг/мл. Нормальный иммуноглобулин хранят при температуре 2—8°C. Замораживать препараты иммуноглобулинов нельзя.
а. Препарат вводят глубоко в крупную мышцу, используя иглу 18—20 G. Следует избегать попадания в кровеносный сосуд. Взрослым и детям старшего возраста в одно место инъекции вводят не более 5 мл, детям грудного и младшего возраста — не более 1—3 мл препарата. Одновременно вводят не более 20 мл препарата. Больным с тяжелой тромбоцитопенией или любым другим нарушением гемостаза нормальный иммуноглобулин противопоказан. Показания к применению и дозы нормального иммуноглобулина приведены в табл. 21.6.
б. Все препараты нормальных иммуноглобулинов безопасны и не содержат ВИЧ и вируса гепатита B. Нормальные иммуноглобулины, разрешенные к применению в США, вызывают инфекционные осложнения крайне редко.
в. Нормальный иммуноглобулин не применяют при частых острых респираторных заболеваниях, бронхиальной астме и аллергических заболеваниях в отсутствие дефицита IgG.
г. Побочные действия. При случайном попадании в сосуд нормальный иммуноглобулин может вызвать анафилактоидную реакцию, поскольку агрегаты IgG активируют комплемент. Местные реакции при применении нормального иммуноглобулина — боль, асептический абсцесс, фиброз, поражение седалищного нерва.
2. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения. Поскольку в/м инъекции не позволяют вводить нормальный иммуноглобулин в высоких дозах, в настоящее время все чаще применяется нормальный иммуноглобулин для в/в введения. В США разрешены к применению 7 препаратов нормального иммуноглобулина для в/в введения. Они используются для заместительной терапии у больных с недостаточностью гуморального иммунитета (см. гл. 18, п. VI.А.1.а.1). Эти препараты содержат достаточный уровень антител к столбнячному, дифтерийному анатоксинам и вирусу полиомиелита. Титр антител к другим микроорганизмам может быть разным. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения назначают при X-сцепленной агаммаглобулинемии, тяжелом комбинированном иммунодефиците, иммунной тромбоцитопенической пурпуре, болезни Кавасаки и хроническом лимфолейкозе, сопровождающемся гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими инфекциями. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения применяют также для профилактики цитомегаловирусной пневмонии после трансплантации костного мозга и лечения синдрома Гийена—Барре. Показано, что у новорожденных с низким весом и у ВИЧ-инфицированных детей, у которых содержание лимфоцитов CD4 превышает 400 мм–1, нормальный иммуноглобулин для в/в введения снижает риск тяжелых бактериальных инфекций. В неконтролируемых исследованиях показано, что нормальный иммуноглобулин для в/в введения эффективен при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при полимиозите и миастении. Препараты иммуноглобулина для в/в введения безопасны и редко вызывают серьезные побочные эффекты (см. гл. 18, п. VI.А.1.б), в том числе вирусные инфекции.
Б. Специфические иммуноглобулины применяются для профилактики и лечения некоторых инфекций. Их выделяют из сыворотки вакцинированных или недавно перенесших инфекцию доноров (см. табл. 21.7). Стандартизация этих препаратов основана на определении титра антител к антигенам соответствующего возбудителя. Специфические иммуноглобулины вызывают побочные эффекты реже, чем иммунные сыворотки, получаемые из сыворотки животных. Специфические иммуноглобулины наиболее эффективны при введении сразу после заражения. Поскольку продолжительность их действия невелика, одновременно с ними по возможности следует вводить соответствующие вакцины.
В. Свежезамороженная плазма. Свежезамороженную плазму для переливания выпускают в пластиковых контейнерах. Одна доза свежезамороженной плазмы соответствует 200—250 мл донорской плазмы. Этот препарат применяют: 1) для увеличения ОЦК при шоке- 2) как источник иммуноглобулинов при невозможности применения нормальных иммуноглобулинов (с этой целью свежезамороженную плазму назначают в дозе 20 мл/кг/мес)- 3) как источник компонентов плазмы при их дефиците, например фактора VIII при гемофилии или ингибитора C1-эстеразы при наследственном отеке Квинке (дозы подбирают индивидуально). Свежезамороженная плазма имеет некоторые преимущества перед нормальными иммуноглобулинами, поскольку она содержит компоненты, отсутствующие в нормальных иммуноглобулинах: IgA, IgM, компоненты комплемента и другие. К недостаткам свежезамороженной плазмы относятся: 1) риск передачи инфекции- 2) объемная перегрузка- 3) риск аллергических реакций- 4) риск реакции «трансплантат против хозяина» при переливании необлученной свежезамороженной плазмы больным с недостаточностью клеточного иммунитета.
Г. Иммунные сыворотки
1. Поскольку риск осложнений при использовании иммунных сывороток, в том числе противоядных и антитоксических, очень высок, они применяются только в тех случаях, когда отсутствуют соответствующие специфические иммуноглобулины. Иммунные сыворотки вызывают местные и системные аллергические реакции и сывороточную болезнь. Сывороточная болезнь развивается приблизительно у 20% реципиентов иммунных сывороток, полученных от лошадей, через 1—3 нед после введения. Ее риск особенно высок при назначении иммунных сывороток в высоких дозах. Предварительное иммунологическое исследование неинформативно. Для предупреждения и снижения тяжести сывороточной болезни применяют H1-блокаторы. Сведения о некоторых иммунных сыворотках приведены в табл. 21.8.
2. Меры предосторожности
а. Иммунные сыворотки применяются только по абсолютным показаниям.
б. Обязательно уточняют, назначались ли иммунные сыворотки раньше и не было ли на них реакций. Особую осторожность следует соблюдать при сенсибилизации к лошадиным эпидермальным аллергенам. Даже в отсутствие реакций на иммунные сыворотки в анамнезе их вводят только после проведения кожных проб.
в. Сначала проводят пунктационную пробу. Иммунную сыворотку разводят физиологическим раствором в соотношении 1:100. Реакцию оценивают через 20 мин. Если она отрицательна, внутрикожно вводят 0,02 мл сыворотки в разведении 1:1000. При отрицательной реакции пробу повторяют с сывороткой в разведении 1:100. Реакцию оценивают через 30 мин.
г. Если внутрикожная проба отрицательна, вводят гетерологичную сыворотку в/м. Даже при отрицательных кожных пробах соблюдают все меры предосторожности. При положительной кожной пробе проводят десенсибилизацию (см. гл. 21, п. XV.Г.2.ж).
д. Если иммунную сыворотку необходимо ввести в/в, сначала медленно вводят пробную дозу — 0,5 мл сыворотки в 10 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы — и наблюдают за больным в течение 30 мин. В отсутствие реакции вводят сыворотку в разведении 1:20, со скоростью не более 1 мл/мин. Профилактика и лечение анафилактических реакций описаны в гл. 11, пп. V—VI.
е. Следует помнить, что иммунные сыворотки часто вызывают пирогенные реакции.
ж. При системных реакциях на иммунные сыворотки в анамнезе или положительных кожных пробах показана десенсибилизация.
1) Под рукой должны быть средства для лечения анафилактических реакций (см. гл. 11, п. V).
2) Единой схемы десенсибилизации не существует. Можно руководствоваться рекомендациями Американской академии педиатрии (Report of the Committee of Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1994. Pp. 46—49).
3) Если во время десенсибилизации развивается аллергическая реакция, а иммунная сыворотка абсолютно показана, рекомендуется следующее.
а) Вводят адреналин, 0,3—0,5 мл раствора 1:1000 в/м, детям — 0,01 мл/кг в/м, и другие препараты, используемые для лечения анафилактических реакций.
б) Наблюдают за больным в течение 15—30 мин.
в) В отсутствие ухудшения вводят сыворотку в максимальной дозе, не вызывающей аллергическую реакцию, после чего дозу сыворотки осторожно повышают.
4) Профилактическое назначение H1-блокаторов и кортикостероидов снижает риск анафилактической реакции. За 2 ч до введения очередной десенсибилизирующей дозы сыворотки назначают метилпреднизолон, 1—2 мг/кг в/в, и дифенгидрамин, 1,5 мг/кг (не более 50 мг) в/в или в/м.
Поделиться в соцсетях:
Похожие
